Research progress of nervous system damage in Pompe disease / 中国当代儿科杂志

Pompe disease, also known as glycogen storage disease type Ⅱ, is a rare autosomal recessive disease. With the application of enzyme replacement therapy, more and more patients with Pompe disease can survive to adulthood, and nervous system-related clinical manifestations gradually emerge. Nervous system involvement seriously affects the quality of life of patients with Pompe disease, and a systematic understanding of the clinical manifestations, imaging features and pathological changes of nervous system injury in Pompe disease is of great significance for the early identification and intervention of Pompe disease. This article reviews the research progress of neurological damage in Pompe disease.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: enfermedad de Pompe / Scientific evaluation report based on available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alglucosidasa Alfa. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Los estudios de costo efectividad encontrados arrojan que el tratamiento, en comparación con mejores cuidados actuales, no sería costo efectivo. En cuanto a las recomendaciones de agencias internacionales, no se encuentra una tendencia en cuanto a la recomendación favorable del tratamiento. Excepto por Canadá, que recomienda el tratamiento para la enfermedad de Pompe Infantil, y en Gales, que se recomienda su inclusión salvo en pacientes con enfermedad de Pompe tardío, no se encontraron otras recomendaciones favorables. El cálculo de impacto presupuestario arroja que el valor del mismo para el año 2018 será de unos $M 11.514.108. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe de inicio tardío / Safety and efficacy of alglucosidase alfa in the treatment of patients with late-onset pompe disease

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento alglucosidasa alfa (AA) respecto a su uso en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT). Aspectos generales: La enfermedad de Pompe, clasificada también como enfermedad por depósito del glucógeno tipo II, es un trastorno de herencia autosómica recesiva que causa deficiencia de la enzima denominada alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). La deficiencia de la enzima GAA conduce a la acumulación de glucógeno en los lisosomas y en el citoplasma, resultando en la destrucción de los tejidos, principalmente del musculo esquelético y cardiaco. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La AA es una forma recombinante de la enzima GAA, el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizado y transportado a los lisosomas donde es activado para aumentar la división del glucógeno. METODOLOGÍA: Estratégia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA como terapia de reemplazo enzimático en pacientes con EPIT, en las bases de datos de OVID MEDLINE y TRIPDATABASE. También se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos en desarrollo o no publicados. \r\nAdicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. A continuación se detallan los resultados de la búsqueda según tipo de publicación. Guías Clínicas: la búsqueda identificó dos guías sobre la EPIT. Ambas guías fueron desarrolladas por el grupo de expertos de la enfermedad de Pompe en España, para el diagnóstico, seguimiento y manejo de la EPIT; y la más actual, para el seguimiento de la EPIT; Evaluaciones de tecnología sanitaria: \r\nse identificó una evaluación de tecnología sanitaria que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Revisiones sistemáticas: se identificó una revisión sistemática que recopiló la información de los estudios publicados hasta el 9 de enero del 2012. En esta evaluación no se describirán sus resultados debido a que la ETS incluye los estudios identificados por esta revisión; Ensayos clínicos: se identificó un ECA que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Estudios observacionales: se identificaron tres estudios adicionales a los incluidos en la ETS, los que evaluaron los efectos de AA en los pacientes con EPIT; Ensayos Clínicos registrados en www.clinicaltrials.gov: no se identificaron estudios registrados que tengan como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. El presente dictamen preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación. Dado que la calidad de la evidencia del efecto de AA en desenlaces claves como la sobrevida y calidad de vida es aun baja y el impacto presupuestario del uso de esta tecnología es alta, se establece que el efecto del tratamiento de la EPIT con AA se evaluara con datos de los pacientes que estén recibiendo \r\nAA por el lapso de un año para determinar su impacto en desenlaces clínicos y en la calidad de vida. Esta información servirá para una re-evaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica, al terminar la vigencia del presente dictamen.

Guidelines for the diagnosis, treatment and clinical monitoring of patients with juvenile and adult Pompe disease / Diretriz para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico de pacientes com doença de Pompe juvenil e do adulto

ABSTRACT Pompe disease (PD) is a potentially lethal illness involving irreversible muscle damage resulting from glycogen storage in muscle fiber and activation of autophagic pathways. A promising therapeutic perspective for PD is enzyme replacement therapy (ERT) with the human recombinant enzyme acid alpha-glucosidase (Myozyme®). The need to organize a diagnostic flowchart, systematize clinical follow-up, and establish new therapeutic recommendations has become vital, as ERT ensures greater patient longevity. A task force of experienced clinicians outlined a protocol for diagnosis, monitoring, treatment, genetic counseling, and rehabilitation for PD patients. The study was conducted under the coordination of REBREPOM, the Brazilian Network for Studies of PD. The meeting of these experts took place in October 2013, at L’Hotel Port Bay in São Paulo, Brazil. In August 2014, the text was reassessed and updated. Given the rarity of PD and limited high-impact publications, experts submitted their views.

RESUMO A doença de Pompe (DP) é uma doença grave, potencialmente letal, devida ao depósito de glicogênio na fibra muscular e ativação de vias autofágicas. Tratamento promissor para a DP é a reposição enzimática com a enzima recombinante humana alfa-glicosidase ácida (rhAGA -Myozyme®). A necessidade de organizar uma propedêutica diagnóstica, sistematizar o seguimento clínico e sedimentar as novas recomendações terapêuticas tornaram-se vitais à medida que o tratamento permite uma maior longevidade aos pacientes. Uma força-tarefa de clínicos experientes no manejo da DP foi constituída para elaborar um protocolo para o diagnóstico, acompanhamento clínico, tratamento, aconselhamento genético, entre outras considerações voltadas ao paciente adulto. O estudo foi realizado sob a coordenação da Rede Brasileira de Estudos da Doença de Pompe (REBREPOM). Diante da raridade da DP e escassez de trabalhos de alto impacto de evidência científica, os especialistas emitiram suas opiniões.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Alfaglucosidasa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe infantil / Rapid evaluation report of technology on the safety and effectiveness of the use of Alfaglucosidasa in the treatment of patients with infantile pompe disease

Si bien utilizar alfaglucosidasa genera beneficios a los pacientes, estos beneficios no curan la enfermedad. Se demostró mejoría en habilidades motoras, disminución de cardiomegalia, mejora en función cardíaca, mejora anormalidad de conducción, mejora cardiopatía. De la misma forma, reduce el riesgo de ventilación invasiva y de cualquier ventilación, reduce el riesgo de morir y mejora la sobrevida. Con respecto a la seguridad, se reportan reacciones asociadas a la infusión y los efectos adversos son mínimos y pueden ser manejados. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

The cost-effectiveness of enzyme replacement therapy (ERT) for the infantile form of Pompe disease: comparing a high-income country's approach (England) to that of a middle-income one (Colombia) / Costo-Efectividad de la terapia del reemplazo enzimático (TRE) para la forma infantil de la enfermedad Pompe: perspectiva económica comparativa de un país ingresos altos (Inglaterra) vs uno de ingresos medios (Colombia)

Objectives Determining the cost-effectiveness of enzyme replacement therapy (ERT) for the classical infantile form of Pompe disease (complete acid a-glucosidase deficiency-related) in two different settings: England and Colombia. Pompe disease is very rare (1:40,000 births incidence). Methods A literature review was made and historic databases searched for National Health Service (NHS) reimbursed costs in England and by health insurers in Colombia; expert opinion was elicited. Two Markov models were constructed for comparing both countries; alive with symptoms and dead were the transition states used. Patients aged < 6 months receiving ERT were assumed to have 75 % survival rate and better health-related quality of life (HR-QoL) compared to those without treatment (0.700 HR- QoL using the EQ-5D scale). Results The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per quality-adjusted life year (QALY) gained was £234,307.7 for England and £109,991 for Colombia. Uncertainty about Anal HR-QoL with ERT, disease progression and cost from palliative care had the biggest impact on the ICER in both models. If ERT costs were reduced to 10,000 times per dose and HR-QoL was 0.750-0.820 ICER, then £165,000 could be attainable for England and £65,000 for Colombia. Transaction costs per case in Colombia were high. Conclusions ERT was more effective than no ERT in treating infantile Pompe disease, but high levels of uncertainty still remain about survival and progression rates and QoL in the long-run. ICERs were high compared to CE thresholds. Manufacturers' ERT costs and monopoly had a major impact on Anal CEA results.

Objetivo Determinar la costo-efectividad de la TRE como indicación para la forma clásica de la enfermedad de Pompe (relacionada con deficiencia completa de a-glucosidasa ácida) desde dos perspectivas, Inglaterra y Colombia. La enfermedad de Pompe es muy rara (incidencia 1:40000 nacimientos). Métodos Revisiónbibliográfica y bases de datos para calcular costosasociados al tratamiento en NHS en Inglaterra, aseguradores de salud en Colombia y opinión de expertos. Dos procesos de Markov fueron construidos para comparar entre países; los estados de transición fueron: vivo sintomático y fallecido. En pacientes de < 6 meses de edad con TRE, se asume un incremento de 75 % de sobrevida y mejor calidad de vida comparada con los que no reciben TRE (HR-QoL 0.700 usando EQ-5D). Resultados Inglaterra alcanzo ICER por QALY ganado £234307, 7 y Colombia £109991. Incertidumbre sobre HR-QoL con TRE, progresión de enfermedad y costo de cuidado paliativo tuvieron el mayor impacto en losICERs;sí el costo de TREfuera 10.000 menor y la HR-QoLalcanzara 0.750-0.820 ICERs de £165000y £65000 podrían obtenerse para Inglaterra y Colombia respectivamente. Los costos transaccionales en Colombia son representativos. Conclusiones La TRE es más efectiva que no dar tratamiento, pero incertidumbre sobre tasas desobrevida, progresión y HR-QoLpermanecen en el largo plazo. Los ICERsson altos comparados a los umbrales establecidos de CE. Los costos de TRE y el podermonopolístico del fabricante tienen un impacto importante en los resultados Anales de CEA. Investigación adicional debe realizarsea futuro.

Eficacia y seguridad del tratamiento con alglucosidasa alfa para pacientes adultos con forma tardía de enfermedad de Pompe / Efficacy and safety of treatment with alglucosidase alfa for adult patients with late form of Pompe disease

Tecnología: La droga alglucosidasa alfa reemplaza la enzima alfa­glucosidasa ácida (GAA) deficitaria en la enfermedad de Pompe tardía y degradaría el glucógeno lisosomal. De este modo, la terapia de sustitución enzimática compensaría el déficit de GAA que causa la enfermedad de Pompe1. Indicaciones: La administración del fármaco se realiza de forma endovenosa cada dos semanas a una dosis de 20mg por kilogramo de peso2. La droga fue aprobada en los Estados Unidos en el año 20063 y por ANMAT,4 para el tratamiento de la forma infantil de la enfermedad de Pompe bajo el nombre comercial "MYOZYME". Para la forma tardía de la enfermedad, la droga fue aprobada en Mayo de 2010 por los Estados Unidos para pacientes mayores de 8 años con enfermedad de Pompe no infantil que no posean evidencia de hipertrofia cardíaca,2 bajo el nombre comercial "LUMIZYME"2. ANMAT no ha aprobado aún la droga para esta nueva indicación. Riesgos1: Se reportaron complicaciones severas en el 22% de los pacientes sometidos al tratamiento con alglucosidasa alfa. Pregunta: Se reportaron complicaciones severas en el 22% de los pacientes sometidos al tratamiento con alglucosidasa alfa. Pregunta: ¿En pacientes adultos con forma tardía de enfermedad de Pompe, el tratamiento con alglucosidasa alfa en comparación con placebo, produce mejoría en la función muscular y respiratoria? Búsqueda y análisis de la evidencia científica: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, Tripdatabase, NHS EED, HTAiVortal), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnología sanitaria y financiadoras de salud. Resumen de los resultados de los estudios seleccionados: Se observaron diferencias significativas en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (25.13m (10.07 a 40.19) en el grupo intervención (GI) vs −2.99m (−24.16 a 18.18) en el grupo control (GC) p<0.05) y en la capacidad vital forzada (1.20 (−0.16 a 2.57) en GI vs −2.20 (−4.12 a −0.28) en GC p<0.05), esto representaría diferencias significativas a nivel muscular y respiratorio en el grupo sometido al tratamiento con alglucosidasa alfa. Estas mejoras en el grupo sometido al tratamiento con la droga son modestas pero podrían relacionarse con una disminución en la progresión de la enfermedad en comparación con el grupo tratado con placebo. Conclusión La droga alglucosidasa alfa parecería ser eficaz en retrasar la progresión de las alteraciones respiratorias y musculares en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Pompe mayores de 8 años, que sean capaces de caminar 40m en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (con elementos asistenciales permitidos), con una Capacidad Vital Forzada (CVF) de 30 a 80% en posición vertical, con una disminución del la CVF mayor de 10% a de posición erguida a posición supina, con indicios de debilidad muscular en las extremidades, que no posean ventilación mecánica o no mecánica al estar despierto o en posición erguida. Sin embargo, existen dudas sobre la seguridad a mediano y largo plazo del tratamiento con esta enzima en la población estudiada. La dosis utilizada en el ensayo clínico y aprobada por la FDA es de 20 mg/kg cada 14 días y la misma fue utilizada por 18 meses. Cabe destacar que la mayoría de los pacientes mostraron una respuesta favorable en los primeros 6 meses de tratamiento y los mayores beneficios terapéuticos se obtuvieron en pacientes con el menor daño al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar estudios de seguridad, costo­efectividad e impacto presupuestario en la población local. De administrarse la droga, se recomienda excluir aquellos pacientes que posean ventilación mecánica o no mecánica al estar despiertos o en posición erguida, que no sean capaces de caminar 40m en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (con elementos asistenciales permitidos), que presenten una Capacidad Vital Forzada (CVF) menor al 30% en posición vertical, que presenten evidencia de hipertrofia cardíaca o antecedentes de Enfermedad Isquémica Cardíaca, Accidente Cerebrovascular o Malformaciones Vasculares Cerebrales. Se recomienda un estricto monitoreo clínico y de laboratorio para prevenir posibles reacciones anafilácticas severas con la administración de la alglucosidasa alfa. Recomendaciones: Intervención recomendada con reservas­evidencia encontrada sugiere beneficios pero se necesitan más estudios.(AU)

Relato do primeiro paciente brasileiro com a forma infantil da doença de Pompe tratado com alfa-glicosidase recombinante humana / Report of the first Brazilian infantile Pompe disease patient to be treated with recombinant human acid alpha-glucosidase

Objetivo: Relatar o primeiro caso de forma infantil da doença de Pompe tratado no Brasil. Descrição: Trata-se de doença de depósito lisossomal que se caracteriza por defeitos da enzima alfa-glicosidase ácida, com acúmulo intracelular de glicogênio, principalmente nos músculos. São descritas a forma infantil e tardia. Desde 2006, está disponível tratamento com enzima recombinante humana. Descreve-se o primeiro caso de forma infantil da doença tratado no Brasil. Trata-se de menina com 2,5 meses de idade e progressão rápida da doença, com perda dos movimentos dos membros, miocardiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória aos 7 meses de idade. Após 10 meses de tratamento, apresentou boa resposta clínica, com remissão da insuficiência respiratória, recuperação parcial dos movimentos dos membros e melhora importante do quadro cardiológico. Comentários: Apesar de pouco freqüente, a forma infantil da doença de Pompe é letal. A disponibilidade de tratamento eficaz aumenta a necessidade de conhecimento e diagnóstico precoce da doença.

Objective: To describe the first case of infantile Pompe disease to be treated in Brazil. Description: Pompe disease is a glycogen storage disease related to defects in the acid alpha-glucosidase enzyme, leading to an intracellular accumulation of glycogen, mainly in muscles. Two forms are described: infantile and juvenile. Since 2006, treatment with recombinant human acid alpha-glucosidase has been available. This article describes the first case of infantile Pompe disease treated in Brazil. A girl presented at 2.5 months of age with rapid disease progression, exhibiting severe hypotonia, loss of movements in both upper and lower limbs and hypertrophic cardiomyopathy, progressing to respiratory failure by the age of 7 months. After 10 months of treatment, she exhibited a good clinical response, with remission of the respiratory failure, partial recovery of arm and leg movements and improvement of cardiologic condition. Comments: Despite its low incidence, infantile Pompe disease is lethal. The availability of an effective treatment has created an urgent need to improve knowledge and early diagnosis of this disease.

Diagnóstico clínico-bioquímico de la enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe es una de las glicogenosis o enferemdad de depósito del glucógeno, que se transmite con carácter autosómico recesivo y es producida por la deficiencia de la enzima maltasa ácida que degrada glicógeno en los lisosomas. Se dintinguen tres tipos de enferemdad de Pompe : el tipo infantil que se acracteriza por la acumulación de glicógeno en el hígado, músculo esquelético y cardíaco y células del sistema nervioso central; los pacientes fallecen usaulamente antes de los dos años por falla cardiorespiratoria; el fenotipo juvenil se presenta en niños o jóvenes, no siempre involucra el sistema nervioso central o el músculo cardíaco y los pacientes fallecen generalmente durante la segunda década de vida; el tipo adulto cursa con distrofia muscular, algunas veces asociada con deficiencia respiratoria por compromiso de los músculos diagragma e intercostales. El pronóstico depende del grado de la falla respiratoria, la cual es causa principal de la muerte de estos pacientes. En este trabajo se informa el caso de un niño de seis meses de edad, afectado por cardiomegalia, retardo psicomotor e hipotonía. La confirmación bioquímica de la enfermedad se hizo determinando la actividad de la alfa-glucosidasa en leucocitos por dos métodos diferentes, usando como sustrato maltasa o el sustrato fluorescente 4-metil-umbeliferil-glucósido. La actividad de la maltasa ácida en leucocitos, usando maltosa como sustrato fue de 6,36Umol glucosa/min/g, con un valor de referencia entre 16-63 Umoles/glucosa/min/g de proteína. Con el sustrato fluorogénico, la activida en el paciente fue de 34.48 nanomoles/h/mg, de proteína, para un valor de referencia entre 194 y 258. La actividad en leucocitos tanto del padre como de la madre corresponde a un 60 por ciento del valor normal, hallado en personas en cuya familia no se sospecha dicha enfermedad.